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三丁酸甘油酯的生理功能及作用机制

发布时间:2021-08-03

2.1 供能作用

丁酸是肠道细胞重要的营养素,结肠细胞的首要能源物质是丁酸。三丁酸甘油酯通过肠道胰脂肪酶的分解作用产生丁酸,为肠黏膜细胞提供能量,可为肠道提供的能量高达75%[7]。研究发现,肠黏膜细胞的主要能量来源不是葡萄糖,而是以丁酸为主的短链脂肪酸或者谷氨酰胺、谷氨酸为主的氨基酸。前肠优先利用葡萄糖或者谷氨酰胺,而结肠首先利用丁酸,当能量不足时造成黏膜损伤甚至坏死,严重影响动物的健康[8-10]。为动物补充丁酸,可以缓解肠道能量不足造成的损伤,三丁酸甘油酯是一种性价比较高的肠道丁酸补充剂。

三丁酸甘油酯对肠道能量的调控主要是通过分解产生的丁酸来完成的。丁酸可为正常肠上皮细胞提供约70%的能量,低浓度的丁酸能够促进肠上皮细胞的增殖和生长,高浓度的丁酸可作为组蛋白乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)抑制细胞增殖并促进凋亡[11]。丁酸还可在肿瘤细胞的细胞核中积累,作为HDACi抑制肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡,这种丁酸浓度不同、细胞类型不同,其作用机制、效应不同的现象称为丁酸悖论[12]。

2.2 调控肠道屏障功能

肠道是动物对营养物质消化、吸收和代谢的主要场所,也是机体抵御外界病原物质的重要屏障,肠道完整性在肠道内环境稳定中起着重要的作用。Piva等[13]研究发现,饲粮中添加TB和乳酸醇能显著增加仔猪的空肠绒毛高度和厚度,显著降低盲肠的隐窝深度,改善仔猪的肠道形态,提高营养的消化吸收,缓解仔猪的断奶应激。Dong等[14]在宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction, IUGR)仔猪饲粮中添加TB可显著提高IUGR仔猪的肠道绒毛高度、绒毛高度/隐窝深度(V/C)值、黏膜厚度和绒毛表面积,小肠绒毛完整且发育良好,提高肠道消化酶活性。这说明TB可以提高IUGR仔猪的肠道发育,提高肠道消化酶活性,提高肠道机械屏障和化学屏障。Xiong等[15]运用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)攻毒肉鸡模型,结果表明添加TB能缓解LPS造成的肠道损伤,增加肠道二糖酶的活性,促进营养物质的消化吸收。Wang等[3]在氧化应激仔猪模型中研究发现,饲粮添加TB可以缓解断奶仔猪的氧化应激,显著降低血清二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)活性和D-乳酸的含量,显著增加紧密连接蛋白——闭合蛋白-1(claudin-1)、封闭蛋白(occludin)、紧密连接蛋白-1(ZO-1)的基因表达,提高断奶仔猪的肠道屏障功能。Gaudier等[16]研究表明,丁酸可以显著促进小鼠结肠黏膜黏蛋白(mucin, Muc)1、Muc2、Muc3、Muc4的表达,刺激Muc的分泌。而Muc能够阻止大分子物质进入上皮细胞层[17],增强机体的化学屏障能力。

综上所述,三丁酸甘油酯可作为肠黏膜上皮细胞的能源物质,促进胃肠道上皮细胞的增殖和成熟,改善动物肠道的形态结构,增加食物与肠道的接触面积,促进机体对营养物质的吸收能力。通过降低肠道通透性、促进肠道消化酶活性、促进Muc分泌及紧密连接蛋白的表达来加强动物的肠道屏障功能。

2.3 调节肠道菌群平衡

肠道不仅是人类及动物对营养物质消化吸收的重要场所,也是机体最大的微生物库。肠道内栖息着庞大且复杂的各类细菌、真菌、酵母等微生物菌群,微生物的平衡及代谢产物对宿主的健康至关重要。宿主与微生物菌群共同维持着一个稳定的共生环境,健康的动物肠道菌群处于动态平衡状态,当外界环境的刺激打破这个动态平衡时,将会引发宿主产生疾病[18-19]。三丁酸甘油酯进入肠道后,通过胰脂肪酶的作用产生丁酸,丁酸可以降低消化道的酸性,进入细菌内分解产生氢离子(H+)和丁酸根离子,导致细胞内酸化,使大肠杆菌、沙门氏菌等不耐酸有害菌大量死亡,乳酸菌、双歧杆菌等耐酸有益菌大量增殖,维持动物肠道微生物的平衡。当肠道中的有益菌占优势时,可抑制有害菌在肠道内的定植,减少机体的消化道疾病[20]。研究表明,饲粮中添加三丁酸甘油酯可以显著增加仔猪肠道乳酸菌的数量,降低大肠杆菌、沙门氏菌的数量,缓解仔猪因断奶应激造成的腹泻[21-22]。Namkung等[23]体外研究发现,丁酸甘油酯对沙门氏菌和产气荚膜梭菌具有很好的抑制作用。Zhang等[1]对研究发现,在仔猪饲粮中添加牛至油和TB可显著增加粪便中乳酸菌的数量,相比对照组和抗生素组,添加水杨酸甲酯和三丁酸甘油酯可显著降低粪便中大肠杆菌的数量,其可作为一种潜在的抗生素替代品。

目前对于三丁酸甘油酯调节肠道微生物的机制尚不明确,笔者认为TB对肠道菌群的调节机制主要是通过胰脂肪酶在肠道中释放丁酸,且与丁酸释放H+有关:一方面通过降低肠道pH,酸性的肠道环境导致大肠杆菌、沙门氏菌等有害菌而死亡,乳酸菌等大量增殖,调节肠道菌群;另一方面,H+可通过扩散作用进入细胞内,降低细菌细胞内的pH,破坏细菌细胞膜,抑制细胞内某些大分子的代谢。此外,有机酸释放的阴离子可通过在细菌细胞内的积累,改变细胞内的渗透压,使细菌胞内糖酵解、核酸合成等反应受阻,导致细菌中毒,具有独特的杀菌功能[24-25]。

2.4 调节免疫功能

三丁酸甘油酯对动物体的免疫系统具有一定的调节作用,参与机体免疫系统的调控。TB在肠道中分解产生丁酸可通过抑制活化核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)途径来起到抗炎作用,降低肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8和IL-12等促炎细胞因子的基因表达[26]。Leonel等[27]对结肠炎小鼠模型研究发现,TB可以提高调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-10的水平,并增加肠黏膜的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的渗透,缓解结肠炎造成的肠道损伤,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和过氧化氢酶(catalase,CAT)活性。这表明三丁酸甘油酯可通过调节抗炎因子和Treg的表达来控制炎症和免疫应答反应,并提高抗氧化能力。Dong等[14]试验发现,饲粮中添加三丁酸甘油酯可以增加IUGR仔猪回肠分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA)和免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)的含量,上调回肠IgG和G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPR)41的基因表达水平。由此可见,三丁酸甘油酯可通过激活GPR41的表达和提高黏膜免疫球蛋白的水平来增强IUGR仔猪的肠道发育和免疫功能。Wang等[3]通过对敌草快攻毒仔猪的研究发现,饲粮中添加TB可以降低肠道中TNF-α、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、IL-6等促炎细胞因子的mRNA表达水平,降低线粒体中活性氧种类,增加线粒体膜电位、三磷酸腺苷(ATP)和线粒体自噬蛋白的表达。这表明TB可缓解仔猪的氧化应激和肠道炎症,可诱导线粒体自噬,改善线粒体功能。Li等[28]研究发现,三丁酸甘油酯可缓解LPS诱导肉鸡造成的肠道损伤,降低肠道中IL-1β、IL-6和前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)的含量,降低肠道中丙二醛(malondialdehyde, MDA)的含量,调节小肠的炎症反应,缓解氧化应激反应。何进田[29]研究发现,三丁酸甘油酯降低肝脏TNF-α和IL-4的含量,降低肝脏MDA含量,提高肝脏抗氧化酶活力和线粒体功能,缓解IUGR的仔猪肝脏损伤,提高IUGR仔猪的抗氧化能力。

综上所述,三丁酸甘油酯可通过不同的途径来改善动物机体的免疫功能,通过增强机体免疫物质的活性和Treg增殖、提高抗炎细胞因子表达、降低促炎细胞因子表达和提高抗氧化能力来增强动物机体的免疫力。

2.5 调节机体代谢

大量研究表明,短链脂肪酸可通过刺激多种组织的激素和神经信号,对能量稳态和脂质代谢有重要作用,调节动物机体的代谢[30-31]。三丁酸甘油酯通过肠道胰脂肪酶的分解产生丁酸,参与机体的代谢健康调控。

Lu等[32]研究表明,短链脂肪酸(含丁酸)导致小鼠GPR43和GPR41发生改变,增加机体对能量的消耗,提高葡萄糖耐受能力,降低体增重和体脂含量,抵抗高脂饲粮诱导的小鼠肥胖。

短链脂肪酸可通过对GPR的调节来增加胃肠激素如瘦素(leptin, LEP)、酪酪肽(peptide tyrosine tyrosine, PYY)、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)的表达,增加肌肉和脂肪对葡萄糖的吸收,增加胰岛素的分泌和减少胰高血糖素的产生,调节糖类和脂类代谢[33]。

Jiao等[34]研究表明,短链脂肪酸可以降低断奶仔猪血清中甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和胰岛素含量,提高血清中LEP含量,降低脂肪酸合成相关的脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)的mRNA表达,增加脂肪分解相关的肉毒碱棕榈酰转移酶1α(carnitine palmitoyltransferase-1α, CPT-1α)的mRNA表达水平,从而降低不同组织的脂质合成,降低机体的脂肪的沉积,通过调节内分泌激素、脂类代谢来减少断奶仔猪的脂肪沉积。总之,三丁酸甘油酯通过多种途径发挥着重要的生理功能(图 2),对促进动物生长、改善肠道、保障机体健康具有重要的作用。